Este ataque, en la provincia de Minia, coincide con la ofensiva lanzada hace meses por la rama egipcia del grupo yihadista Estado Islámico (EI) contra la minoría copta en Egipto.
La organización extremista quiere multiplicar los ataques contra esos cristianos que representan a cerca del 10% de los más de 90 millones de egipcios.
El ministerio del Interior indicó que los asaltantes iban a bordo de tres pick-up cuando abrieron fuego contra el autobús que se dirigía al monasterio de San Samuel, a más de 200 km al sur de la capital, antes de darse a la fuga.
El ataque dejó 28 muertos, según el ministerio de Salud, citado por la televisión estatal, a la que un responsable de ese ministerio explicó que un "gran número" de víctimas eran niños.
En respuesta, la fuerza aérea egipcia bombardeo campos de entrenamiento de yihadistas en Derna, en la vecina Libia, anunció la televisión estatal. Testigos en el lugar afirmaron que se habían efectuado cuatro bombardeos en esa ciudad, controlada por una milicia próxima a Al Qaida.
Un portavoz del Majless Muyahidin Derna, que controla la ciudad, declaró en las redes sociales que se habían producido ocho bombardeos aéreos contra, según él, sitios de civiles únicamente.
"Egipto no dudará en atacar los campos terroristas, dentro o fuera del país", aseguró por su parte el presidente egipcio Abdel Fatah Al Sisi en un mensaje televisado.
- Contra la 'estabilidad de Egipto' -
La televisión estatal mostró imágenes del autobús repleto de impactos de bala y con los cristales destrozados.
La prensa egipcia difundió imágenes captadas con teléfonos celulares que muestran a numerosas víctimas yaciendo sobre la arena del desierto alrededor del autobús.
"Le digo al presidente Sisi, tendrás que rendir cuentas en el cielo", lanzó Reda Makari, una sexagenaria que perdió a su sobrino Nasef, obrero de 28 años.
"Mientras que las fuerzas de seguridad no hagan su trabajo, esto seguirá así, hasta que seamos todos eliminados", sostuvo Samuel Shalabi, de 49 años, cuyo hermano mayor, Ishak, murió.
La mayor autoridad religiosa de Egipto, Al Azhar, condenó el ataque del viernes, la víspera de que comience el ramadán.
"El incidente de Minia es inaceptable para los musulmanes y los cristianos y atenta contra la estabilidad de Egipto", declaró gran imán Ahmed al Tayeb en un comunicado.
En un comunicado publicado en Facebook, la Iglesia copta pidió "medidas para prevenir los peligros de esos incidentes que empañan la imagen de Egipto".
"El derramamiento de sangre cristiana debe cesar", reaccionó el presidente estadounidense Donald Trump.
Su homólogo ruso, Vladimir Putin, aseguró que se trataba de "un nuevo testimonio de la barbarie y de la crueldad del terrorismo".
Por su parte, el papa Francisco, calificó el acto de "bárbaro" y de "acto de odio insensato", un mes después de haber visitado El Cairo para defender la tolerancia junto al gran imán sunita de Al Azhar.
- Estado de emergencia -
En los últimos seis meses, EI reivindicó atentados suicidas contra dos iglesias coptas en los que murieron 45 personas al norte de El Cairo a comienzos de abril, y otro ataque suicida contra un templo copto en el centro de la capital, que dejó 29 fallecidos en diciembre.
Tras el doble ataque del Domingo de Ramos, el presidente egipcio Abdel Fatah al Sisi declaró el estado de emergencia por un plazo de tres meses. Acusó entonces a los yihadistas de intentar dividir el país al atentar contra las minorías.
Los coptos forman la mayor comunidad cristiana de Oriente Medio, y también una de las más antiguas, en un país donde los musulmanes sunitas son muy mayoritarios.
La justicia civil anunció la semana pasada que había enviado ante la justicia militar a 48 personas sospechosas de estar implicadas en los ataques contra las tres iglesias coptas perpetrados desde diciembre.
Según la fiscalía, los acusados dirigían o pertenecían a "dos células" vinculadas al EI, en el Cairo y en el sur de Egipto, y siguieron "un entrenamiento militar en campamentos del EI, en Libia y en Siria".
Una rama egipcia del EI actúa en el norte de la península del Sinaí donde ataca con frecuencia a las fuerzas de seguridad, sobre todo desde que el ejército destituyó al presidente islamista Mohamed Morsi en 2013.
En esa zona ha llevado a cabo varios atentados contra cristianos, obligando a decenas de familias a huir de sus casas desde enero.